被张献忠收为义子，也一并改姓了张。同时被收为义子的还有艾能奇、刘文秀。这孙可望天生机灵，很善于揣摩张献忠的心思，再加上自身也确实有能力，处理任何事情都是井井有条，滴水不漏，所以格外受张献忠器重，被列为长子。后来，张献忠封孙可望为平东将军，李定国为安西将军，艾能奇为定北将军，刘文秀为抚南将军，这四人同为张献忠义子，彼此皆以兄弟相称，张献忠的部下都尊称这四人为“帅主”。

    张献忠战死后，这四人自四川经贵州，进入云南。他们招降世守云南三百余年的原明朝黔国公沐天波，进而控制了整个云南。此时他们又恢复自己本来姓氏，自封王号：孙可望自称“平东王”、艾能奇称己为“定北王”、李定国则称“安西王”、刘文秀号“抚南王”。这四人不分伯仲，实力相当。孙可望心大，很想成为众诸侯之盟主，但李定国偏偏不服气，很多事上都与孙可望对着干。这让孙可望很是不爽，很想找个机会把李定国给收拾了，从而树立自己的权威。

    一次在演武场上，在全军面前，孙可望以李定国对自己不敬为借口，下令将其责打一百军棍。事后，孙可望还想玩玩“恩威并施”的政治手腕，亲自到李定国家中，好言相劝。原本都是一方诸侯，谁也强不过谁，谁也低不过谁，没有绝对的压制他人的实力，玩“恩威并施”结果只会恰恰相反。孙可望在李定国家中的拙劣表演，极大地刺激着李定国，他将此视为“奇耻大辱”，内心涌动着更大的仇恨。不久以后，这两人都降了永历政权。孙可望被封为“秦王”，李定国被封为“公爵”。一是嫌自己爵位低，不服，二是想让孙可望难堪，李定国对永历帝称：“我等无尺寸功，何敢受朝廷之封！”这一招，将了孙可望一军，这孙可望对爵位受也不是，不受也不是，两人之间的矛盾与仇恨从此更大了。

    总体来讲，李定国的能力并不在孙可望之下，但孙可望始终对李定国百般压制。而李定国取得桂林大捷后，孙可望很是妒忌。李定国因有政治资本，对孙可望的压制，反抗得比以往更为坚决。孙可望终于忍不住下了杀心。他约李定国到沅州喝酒，企图在酒宴上一举干掉李定国。不料未等他动手，便走漏了消息。李定国长叹：“本欲共图恢复，今忌刻如此，安能成功！”后率部前往广西。孙可望杀人不成，恼羞成怒，他获密报，李定国驻兵柳州，遂派冯双礼率三万精兵企图偷袭。不料李定国烧粮草而走，回师击败追兵。

    孙可望自投入永历政权，仗着自己的实力，一向飞扬跋扈，把持朝政。一度甚至做起了皇帝的美梦，他授意手下，逼永历“禅位”给他。后虽由于朝中其他势力的联合阻挠，未获成功。但他仍一意孤行，陷害忠良，为所欲为，自设内阁，自铸大印。永历八年三月，永历帝因惧孙可望加害，传密旨，令李定国统兵入卫。但消息泄露，孙可望大怒，与部下马吉翔、庞天寿等密谋，以永历的名义，下达旨意，把参与其事的以大学士吴贞毓为首的十八人全部判为斩立绝。行刑之日，吴贞毓等十八人面不改色，赋诗以明心志。

    翰林院检讨蒋乾昌诗云：“奸臣祸国从来惨，志士成仁自古愁；十载辛勤为报国，孤臣百折思忧时。”

    大学士吴贞毓诗云：“……击奸未遂身先死，一片丹心不肯休！”

    最后这十八人向在场众官员拱手道：“我们去了！中兴大事就交付各位了。但各位都要忠于朝廷，切不可附庞天寿、马吉翔卖国，我们虽死犹生！”说完，引颈受刑。观者无不垂泪泣涕。

    顺治十三年三月，李定国奉永历密诏，突袭安隆府，击败孙可望部，奉迎永历帝，前往云南，以昆明为“滇都”。永历帝以护驾有功封李定国为晋王、刘文秀为蜀王，其他有功人员都一一得到封赏。

    孙可望吃了大亏，很是不甘心，于次年（永历十一年，165