景帝于是升周亚夫为太尉，领兵平叛。这时的叛乱军正在猛攻梁国，但周亚夫并不想直接救援，他向景帝提出了自己的战略计划：“他上书汉景帝，说:“楚兵剽轻，难与争锋。愿以梁委之，绝其粮道，乃可制。”也就是放弃梁国，截断粮道，等待时机。

    于是周亚夫绕道进军。到了灞上时，遇到一位名叫赵涉的士人，赵涉建议周亚夫再往右绕道进军，以免半路受到叛军的袭击。周亚夫听从了赵涉的建议，走蓝田、出武关，迅速到达了雒阳，搜索之后果然抓获了伏兵。

    此时的梁国被叛军轮番急攻，梁王向周亚夫求援。周亚夫却派军队向东到达昌邑城，坚守不出。梁王再次派人求援，周亚夫还是不发救兵。最后梁王写信给景帝，景帝又下诏要周亚夫进兵增援，周亚夫还是不为所动。但他却暗中派军截断了叛军的粮道，还派兵劫去叛军的粮食。叛军只好先来攻打周亚夫，但几次挑战，周亚夫都不出战。时间一长，周亚夫军中都有些军心不稳了。

    一天晚上，营中突然发生混乱，嘈杂声连周亚夫的大帐里都能听见，但周亚夫始终躺在床上不动。一会儿，混乱自然就平息了。几天后，叛军大举进攻军营的东南，声势浩大，但周亚夫却让部下到西北去防御。结果在西北遇到叛军主力的进攻，由于有了准备，所以很快击退了叛军。

    叛军因为缺粮，最后只好退却，周亚夫趁机派精兵追击，取得胜利。叛军首领刘濞的人头也被越国人割下送来。这次叛乱经三个月就很快平定了，战争结束后，大家这才纷纷称赞周亚夫的用兵之道。

    周亚夫在军事上有三大贡献，一是改变了以车骑为主的战术，提出，短兵、利刃、鲜护的方略，使之更利于迎战匈奴骑兵。二是，声东击西，布疑兵于山西、河北，主力却出宁夏、甘肃，使匈奴首尾不能相顾，一战将其击溃。为后来汉武帝彻底扫除侵边的匈奴，奠定了基础。三是，以少胜多平定七王之乱。当时七国之军有五十万，汉朝廷仅有军十万，周亚夫力排众议，派三千奇兵袭敌粮道，尽夺其粮草。七国不战自败，联军回封地的能力也没有了。七国之乱遂平。

    然而，汉景帝同样是一个喜好等待时机的人，他完全能够理解周亚夫的思维方式，也能够预料周亚夫的举动，他知道他在世的时候，周亚夫是有用之臣，可以替他做事，可以为他担当过错，但是他过世后，他的儿子汉武帝刘彻是个粗心大意的人，根本不是周亚夫的对手。

    后来，有两件事导致了周亚夫的悲剧。一件是皇后的兄长封侯，一件是匈奴将军封侯的事。窦太后想让景帝封皇后的哥哥王信为侯，但景帝不愿意，说窦太后的侄子在父亲文帝在世的时候也没有封侯。窦太后说她的哥哥在世时没有封侯，虽然侄子后来封了侯，但总觉得对不起哥哥，所以劝景帝封王信为侯，景帝只好推脱说要和大臣商量。在景帝和周亚夫商量时，周亚夫说刘邦说过，不姓刘的不能封王，没有功劳的不能封侯，如果封王信为侯，就是违背了先祖的誓约。景帝听了无话可说。

    在后来匈奴将军唯许卢等五人归顺汉朝，景帝非常高兴，想封他们为侯，以鼓励其它匈奴人也归顺汉朝，但周亚夫又反对说：“如果把这些背叛国家的人封侯，那以后我们如何处罚那些不守节的大臣呢？”景帝听了很不高兴：“丞相的话迂腐不可用！”然后将那五人都封了侯。周亚夫失落地托病辞职。景帝批准了他的要求。

    此后，景帝又把他召进宫中设宴招待，想试探他脾气是不是改了，所以他的面前不给放筷子。周亚夫不高兴地向管事的要筷子，景帝笑着对他说：“莫非这还不能让你高兴吗？”周亚夫羞愤不已，不乐意地向景帝跪下谢罪。景帝刚说了个“起”，他就马上站了起来，不等景帝再说话，就自己走了。景帝叹息着说：“这种人怎么能辅佐少主呢？”