吴三桂北伐，第一个目标便是贵州，这里是他传统的势力范围，当地军政官员几乎全部归顺。

    吴三桂命胡国柱留镇云南，而他亲自率部夺取贵州，于康熙十二年十二月二十八日赶到贵阳。此之前，在贵州提督李本琛的配合下，马宝已先行入城。

    贵州提督李本琛是甘肃西宁人，原明朝总兵官高杰的外甥。他原先是总督洪承畴的部下，官至游击。明亡后，弘光政权大学士史可法推荐他为总兵，隶属高杰。后来，高杰被李定国杀害，便任命他为提督，统其部属。顺治二年，豫亲王多铎南征，李本琛率所部十余万人降清，以原职随大军渡江。平定江南后，他回到北京，被划入汉军正黄旗。顺治十年，他随洪承畴再次南下，协助洪经略五省。顺治十二年，加右都督，充任左标提督总兵官。顺治十四年，随洪承畴攻取贵州。顺治十六年，经洪承畴推荐，被任命为贵州提督，特加太子太保衔，以示朝廷的恩宠。在吴三桂主政云贵后，两人关系较为密切。当吴三桂辞请云贵之职时，此人还特地向朝廷上疏，陈述吴三桂功绩，恳请朝廷继续留任吴三桂。

    作为贵州的军事长官，李本琛的归顺，不仅极具军事意义，政治上也有重大影响。吴三桂一到贵阳，就封他为“贵州总管大将军”之职。

    随李本琛之后，贵州巡抚曹申吉也投了吴三桂。此人是山东安丘人，于顺治十二年中进士。先授庶吉士，再改授内翰林院国史院编修，充任日讲官。此后，又外任多职，至康熙六年被提升为礼部侍郎，九月调任吏部右侍郎，次年，外放贵州巡抚之职。

    除上述两人之外，黔西镇总兵官，辽东人王永清也叛清投吴。有赖于这些人的鼎力配合，吴三桂取贵州，可谓兵不血刃。

    康熙十三年（1674年）开始，吴三桂正式称“周王”，废弃康熙年号，改周王元年。同时将原有清朝货币回炉重炼，自铸新币，名曰“利用通宝”。

    云贵原本就是吴三桂的地盘，控制这两地，严格上说并不能算是什么胜利。吴三桂深知这一点，没有犹豫，继续挥师北上。他先派马宝、张国柱等由贵州进军湖南。令王屏藩进川，再攻陕西。马宝所部从镇远进入湖南境内，到达清浪卫，逼近沅州（湖南芷江）。此处是贵州进入湖南的要地。在此之前，湖广总督蔡毓荣，曾派彝陵总兵徐治都、永州总兵李芝兰等率兵增援，但两部兵马迟迟未到。此时沅州只有总兵崔世录所部，形势危急。康熙帝紧急指示，要桑峨领兵火速赶往沅州，一定要守住沅州。但吴军神速，未等清廷援军赶到，便一举攻克沅州，总兵崔世录被俘。此一战，清军在澧州（澧县）与辰州（沅陵）之间的交通线完全被切断。

    面对吴军的迅猛攻势，驻防长沙的偏沅巡抚卢震临敌怯战，擅自放弃长沙，退往岳州。康熙帝大怒，命拿下卢震治罪。为防止吴军攻武昌，康熙帝命都统觉罗朱满，领兵赶往武昌，加强防守，令其坚守不出。

    在康熙帝的严厉督促下，清军向荆州集结。前锋统领硕岱部，于康熙十三年正月二十四日抵达荆州。护军统领伊尔度齐、护军统领额司泰，分别于二月初一日、初二日率部到达荆州。二月初六日，又有都统觉罗巴尔布，率部抵达荆州。此后康熙帝命令他们拨出部分兵力，加强常德（今仍名）的防御。卢震虽然私自放弃长沙，不过吴军却未能及时赶到，所以此时，此地仍在清军之手。长沙是武昌咽喉之地，又为武冈（今仍名）、宝庆（邵阳）州郡水陆要道，且接壤粤西，清军没有丢失此地，真是造化。

    吴三桂大军于正月十二日从贵阳开拔，二十日至镇远。他命总兵杨宝应进攻常德，而此人的父亲杨遇明正住在城内。杨遇明是锦州人，与吴家算是故交。他在明朝时一直做到守备之职，后来降清。先被任命为山东莱州游击，后因军功升至副将。顺治十二年